Licht setzt den Hemmstoff frei
Als Grundlage verwendete das Team den Proteasom-Hemmstoff MG132. Dessen reaktive Aldehydfunktion versah es mit einer molekularen Schutzgruppe. Bei diesem als Photocaging bezeichneten Verfahren blieb die Oxidationsstufe unverändert.
Nach Angaben der FAU erwies sich die Schutzgruppe als ungewöhnlich zuverlässig: Auch über längere Zeit blieb der Hemmstoff ohne Licht inaktiv. Erst die Bestrahlung setzte ihn frei. Er blockierte daraufhin das Proteasom und verhinderte damit den Abbau bestimmter Proteine.
Die Dube-Arbeitsgruppe berichtet, dass die Zellen nach der lichtgesteuerten Freisetzung im Metaphase-Arrest verharrten. Bei längerer Einwirkung wurde der Apoptose-Weg aktiviert; die mit blauem Licht behandelten Zellen starben. Biologische Assays belegten über nachgelagerte Effekte auf Cyclin B zudem, dass der Hemmstoff direkt am Proteasom ansetzt.
Zusätzliche Andockstelle macht das Molekül sichtbar
Neben der lichtabhängigen Aktivierung bietet das Molekül eine sogenannte Klick-Funktionalität. Über diese Andockstelle lassen sich weitere Funktionen anbringen. Für die Studie koppelte das Team einen Fluoreszenzfarbstoff an den Hemmstoff und konnte so dessen Position in lebenden Zellen unter dem Mikroskop verfolgen.
Zusammenarbeit von Chemie und Zellbiologie
An der Entwicklung arbeiteten Prof. Dr. Henry Dube vom Lehrstuhl für Organische Chemie I im Department Chemie und Prof. Dr. Esther Zanin von der Professur für Experimentelle Molekulare Zelldynamik im Department Biologie zusammen. Zum Team gehörten außerdem der Doktorand Manuel Valentin aus dem Dube-Lab und der Masterstudent David Féval aus dem Zanin-Lab.
Die Ergebnisse erschienen im Journal of the American Chemical Society (JACS). Die Studie heißt "A Multifunctional and Secure Photoresponsive Proteasome Inhibitor to Control Cell Fate" und ist unter der DOI 10.1021/jacs.6c10586 verzeichnet.
Grundlagenforschung, noch kein Medikament
Der Ansatz gehört zur Photopharmakologie. Langfristig könnte dieses Prinzip laut FAU dazu beitragen, bei einer Krebstherapie gesundes Gewebe zu schonen. Davon ist die vorliegende Arbeit jedoch noch weit entfernt: Die Forschenden haben kein Medikament entwickelt, sondern das zugrunde liegende Prinzip an Zellen untersucht.
